四类新冠病毒疫苗的特点、优缺点及副作用

真相网2021.7.10】新冠病毒疫苗成为全球最关注的话题,因疫情持续延烧,变种病毒不断出现,很多人比以前更加关注疫苗。本文就当前疫苗的种类、技术特点、所含成分,特别是优缺点和技术要点,及注意事项整理成文,以便网友了解。

一·、疫苗类型

目前流行的疫苗从技术类型可分为:

1、传统技術疫苗:以死病毒、减毒病毒与重组病毒蛋白製作的疫苗
2、新技術基因疫苗:以mRNA、DNA制作的疫苗

根据具体技术类型可分为四类:

属于传统技术疫苗的有:

1、灭活疫苗
2、重组蛋白疫苗

属于新技术的核酸疫苗有:

3、核酸疫苗,此次新冠病毒疫苗是mRNA疫苗
4、腺病毒载体DNA疫苗

四类新冠病毒疫苗的特点、优缺点及副作用
摘取自网络(点图看大图)

二、疫苗不是治病的药!诱发免疫反应、抗原、棘蛋白是什么?

很多人是不了解疫苗原理的,好些人误以为疫苗是治病的“药”,以为是象治病一样,头痛就吃头痛药,就可以减轻或消除头痛,其实疫苗不是药,疫苗本身就是病毒的一部分,它并不是治愈病毒的药,而是人为的将病毒注射进入人体,诱发人体产生免疫反应来对抗、消除病毒,这是很多民众不了解的原理。

也就是说,新冠病毒疫苗,就是新冠病毒的整个病毒株(灭活)或其一部分(如致病的棘蛋白)打入人体,那么,多数人自身的免疫反应会产生抗体来对抗、杀死新冠病毒,但少数体质有这样那样问题的人,在这种外来病毒引入的情况下,自身不能产生足够的免疫力来抵抗外来病毒,就出现了问题。

制作疫苗,必须要有能够诱发体内产生免疫反应的抗原,这个抗原就是新冠病毒本身或其中的一部分。

棘蛋白,又叫做刺突蛋白、棘突蛋白,是冠状病毒表面的突刺。新冠病毒的棘蛋白在人体感染武汉肺炎中其重要作用,棘蛋白一旦附着在人体细胞膜上,就可以为病毒打开一条通路直攻细胞核,让病毒绑架人体细胞,通过自我复制制造出更多病毒。

理论上,只要把跟新冠病毒表面棘蛋白结构一样的蛋白送入人体,免疫系统识别记忆后,当遇到真病毒时,就会启动免疫防卫机制来消灭病毒。但棘蛋白形状不定,还没结合上细胞时和黏上细胞,结构会变,给制作添加难度。

目前几种主要疫苗都是通过新冠病毒的棘蛋白作为抗原。

辉瑞与BNT合作的mRNA疫苗,和莫德纳疫苗的机制一样,利用mRNA下指令给人体细胞,制造棘蛋白;而娇生的腺病毒疫苗则是改造腺病毒,让腺病毒带着棘蛋白的DNA;Novavax的重组蛋白疫苗,则是在体外合成纯化棘蛋白。

三、四大类疫苗各自的优缺点及技术要点

(一) 灭活疫苗

这是最经典的疫苗类型。中国科兴(CoronaVac)疫苗,中国国药集团疫苗,印度Covaxin疫苗属于此类。

1、原理:

灭活疫苗是通过人工在实验室或工厂,将人工大量培养的病毒,进行弱化、杀死成无致病力的病毒,常借由化学药剂(如福尔马林)、加热或放射线处理,使病毒失去活性;然后将这些死病毒,添加必要的稳定成分,制成疫苗。打入人体后,实际上是模拟自然感染病毒的过程,借此完整的是病毒诱发人体免疫反应产生抗体。

灭活疫苗很常见,常见的乙肝疫苗、脊灰灭活疫苗、乙脑灭活疫苗、百白破疫苗等都是灭活疫苗。

2、优点:

1)技术成熟
2)进入体内的是死病毒,正常情况下安全性比较高
3)诱发免疫反应高,不需要佐剂

3、缺点:

1)相比其他疫苗难以快速生产
2)可能有未失活、或未完全失活的病毒,这与制作技术、工厂环境和操作人员有关系
3)制作过程高风险:需要大量培养病毒,若是传染力强或毒性高的病毒,生产工厂在培养、纯化、制作的过程必须达到最高防护等级,才能保护生产者的安全,并严防程病毒外泄。
4)接种剂量大
5)免疫期短、免疫途径单一等
6)可能造成抗体依赖增强效应(ADE),即一些次优的抗体与病毒结合后,反而使病毒感染加重,这是一种会导致疫苗研发失败的严重不良反应。

4、技术关键点:

致病病毒的大量培养、杀死、纯化技术是关键。若有病毒未杀死、或混有其它病毒,可能有意想不到的危险出现。

5、疫苗在人体内、外的制程及作用:

人体外:培养病毒、让病毒失活、纯化、制作疫苗
人体内:完整的死病毒诱发免疫反应

(二) 重组蛋白疫苗

美国大厂诺瓦瓦克斯(Novavax)、台湾的高端疫苗、联亚疫苗。

高端疫苗的抗原S-2P技转自美国国家卫生研究院(NIH),NIH也将此序列的mRNA疫苗技术(mRNA-1273)授权给莫德纳(Moderna)。

Novavax疫苗(NVX CoV2373 )已经进入三期临床,台湾的高端疫苗、联亚疫苗处于二期,目前重组蛋白疫苗还未上市。

1、原理:

重组蛋白疫苗,也叫次单位蛋白疫苗,首先是从病毒外壳的蛋白中,筛选出所需的病原蛋白质,此次为新冠病毒的棘蛋白的一部分作为抗原,利用蛋白质工程技术,将病毒棘蛋白的基因片段DNA植入细菌或其它生物细胞内使其合成病毒蛋白质,然后再收集该病毒棘蛋白,加以纯化,再添加佐剂,制成疫苗,之后就可打入人体,让免疫系统识别到病毒棘蛋白,进而产生免疫反应。

许多细胞都能用来生产抗原蛋白,如大肠杆菌、酵母菌或是动植物细胞;但以真核细胞(酵母菌、动植物细胞)为佳。因为原核细胞(例如大肠杆菌)缺乏修饰蛋白的机制,可能导致抗原蛋白的分子立体结构与自然状态不同,这样会让疫苗施打后产生出来抗体没有正确的保护力。

目前此法中的Novavax疫苗(NVX CoV2373 )技术最透明:它是以新冠病毒棘蛋白为抗原,利用Matrix-M佐剂(成分为皂素),形成大小为40纳米微粒;其抗原,是以携带修饰后棘蛋白基因的杆状病毒(baculovirus)感染Sf9昆虫细胞来生产重组棘蛋白。

台湾高端疫苗(MVC-COV1901),其抗原是由带有前棘蛋白(S-2P)基因的质粒DNA送入ExpiCHO-S中国仓鼠卵巢上皮细胞中进行生产,并添加Dynavax开发之CpG1018佐剂。根据高端疫苗公司的论文,在其临床前试验中分析了CpG 1018以及CpG 1018加上铝盐(氢氧化铝)作为佐剂配方对小鼠诱发抗体反应的影响,发现CpG 1018加上铝盐效果较佳。

此S-2P抗原技术技转自美国国卫院。S是指新冠病毒棘蛋白部位;2P是指对棘蛋白的两个脯氨酸(proline)进行基因修饰,使S-2P疫苗抗原能以“融合前构型 (prefusion)”、以及“三聚体结构 (trimer)”稳定呈现。目前欧美已上市的mRNA疫苗或腺病毒疫苗的抗原构型,亦大都有与S-2P相似的基因修饰。

CpG 1018 疫苗佐剂:组成成分是寡核苷酸,是HEPLISAV-B(重组B型肝炎疫苗)所使用的佐剂,是美国食品和药物管理局(FDA)批准的成人乙型肝炎疫苗。 Dynavax开发CpG 1018,以提供增强的疫苗免疫反应,CpG 1018在HEPLISAV-B的临床试验中已证实具有完善的安全性,利于加速COVID-19疫苗的开发和量产

铝盐,也是FDA核准的常用佐剂。

佐剂(adjuvant),可帮助抗原吸附以维持疫苗稳定,增强免疫反应,以及诱导免疫偏向。高端新冠肺炎疫苗选用铝盐与Dynavax CpG1018作为搭配,此佐剂组合已验证具备良好的Th1免疫偏向,且经美国FDA核可,并有多年使用经验,使疫苗开发过程有更多安全性评估数据,加速新冠肺炎疫苗开发速度。

2、优点:

1)技术成熟:是近几十年发展的成熟疫苗制造技术,与灭活疫苗同属于传统技术疫苗。此前成功的重组疫苗是乙型肝炎表面抗原疫苗。
2)相对安全、高效:因是“次单位”,只拿病毒一部分蛋白制成疫苗,这是其一;其二是,没有在人体内进行病毒蛋白的合成,是在人体外借由其它生物体合成病毒蛋白质,所以安全性较高。
3)存放温度:于2°C至8°C的冷藏空间即可。
4)从二、三期临床看,保护力高,但全球至今没有大量正式接种,实际效果未知。
5)规模化生产有难度,但可以。

3、缺点:

1)需要找到一个好的基因表达系统在人体外合成抗原蛋白,抗原性受到所选用表达系统的影响,添加何种佐剂等都需要前端研究的综合设计,有技术难度。
2)制程慢、量产不易,有点缓不济急
3)纯化难度大,若纯化不够,或棘蛋白片段大小不一,有不可预期的副作用
4)必须保持棘蛋白质的立体结构,若制作或保存过程中立体结构破坏,将不起作用
5)因只拿病毒一部分蛋白(次单位)制成疫苗,免疫反应比较低,需要加强免疫注射。
6)需要佐剂:需要添加免疫佐剂增强免疫反应,佐剂需要进行毒性试验,而且在开发前期就要测试其与抗原的搭配。
佐剂是用于增加某些药物的功效或效力的药物或其他物质或物质的组合。
7)因取病毒部分棘蛋白,若变种病毒的棘蛋白变异,效果可能不如预期,应付变种病毒的实际效果有待观察。

4、技术关键点:

基因表达系统、纯化技术、佐剂都是关键。若是纯化不够,混杂有其它蛋白、或抗原蛋白片段的大小不一、或混有其它生物分子,或立体结构不稳定,可能效果打折扣或有意想不到的副作用出现。

5、疫苗在人体内、外的制程及作用:

人体外:实验室或工厂利用生化工程制造、纯化病毒棘蛋白片段,添加佐剂,制作疫苗
人体内:人工体外合成的棘蛋白片段+免疫佐剂,诱发免疫反应

(三) 核酸疫苗:DNA或mRNA疫苗

核酸疫苗包括:mRNA疫苗和DNA疫苗。此次新冠病毒疫苗只有mRNA疫苗。

厂牌:美国的莫德纳(Moderna)、德国/美国的辉瑞(Pfizer-BNT)

目前全球新冠疫苗跑最快的是辉瑞/BNT与Moderna疫苗,已经宣布要申请正式常规疫苗药证。

1、原理:

在生物细胞中蛋白质的合成线路是:(细胞核)DNA(基因) → 转录 (Transcription)→ mRNA → (细胞质)翻译 (Translation)→ 蛋白质

将编码棘蛋白(S蛋白)的基因,mRNA或者DNA直接注入人体,利用人体细胞合成系统产生S蛋白,该S蛋白再刺激人体产生抗体。

mRNA疫苗:

在人体外先让新冠病毒DNA转录成mRNA,这次选用的是新冠病毒棘蛋白的DNA转录成棘蛋白的mRNA,然后提取纯化该mRNA,再接加上一个纳米微脂膜,将它包覆起来后,制成疫苗。这是有活性的mRNA,打入人体细胞后,这段棘蛋白的mRNA,利用人体细胞的蛋白质合成系统,按照该mRNA的信息指令合成棘蛋白片段,再借此棘蛋白刺激免疫系统形成抗体。

2、优点:

1)体外制作mRNA疫苗生产速度快
2)在人体内mRNA指导合成的棘蛋白相对比较纯、精准
3)病毒基因转录部分在体外完成,未进入人体内,在人体细胞质中仅完成棘蛋白的翻译过程
4)不需要佐剂
5)制作时不需要合成蛋白质或病毒,流程较简单,安全性相对比较高。

3、缺点:

1)技术太新了,mRNA疫苗此前从未在医学研究领域之外得到应用,此次新冠病毒mRNA疫苗是第一次应用于人体,未知的可能问题,仍待时间来累积
2)运送和储存要求高,因mRNA在室温下稳定度较低、分解较快,需要超低温保存,辉瑞BNT疫苗要求-70°C、莫德纳要求-20°C。
3)仍然是活的病毒蛋白mRNA植入人体细胞,是否有不可预见的问题,还有待验证

4、技术关键点:

体外mRNA合成,及活性mRNA保存。

5、疫苗在人体内、外的制程及作用:

人体外:实验室或工厂利用基因工程转录成mRNA,制作疫苗
人体内:mRNA在体内细胞质中合成棘蛋白,诱发免疫反应

6、辉瑞疫苗成分

1. 主成分: 
每剂含有30mcg新型冠状病毒
(SARS- CoV-2) mRNA 
2. 其他成分 
 脂类{(4-羟丁基)氮杂二基)
双(己烷-6,1-二基)双(2-己基
癸酸酯)、2 [(聚乙二醇)-2000] 
N,N-二十四烷基乙酰胺、1,
2-二硬脂基-sn-甘油-3-磷酸胆
碱}和胆固醇 
 氯化钾 
 磷酸二氢钾 
 氯化钠 
 磷酸氢二钠二水合物 
 蔗糖 

莫德纳疫苗成分

1. 主成分: 
每剂含有100 mcg 之新型冠状
病毒(SARS- CoV-2) mRNA 
2. 其他成分 
 脂类{SM-102、聚乙二醇[PEG] 
2000 二肉豆蔻酰基甘油 
[DMG]、胆固醇、1,2-二硬脂
酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱 
(DSPC)} 
 氨丁三醇 
 盐酸氨丁三醇 
 乙酸 
 乙酸钠 
 蔗糖

(四) 腺病毒载体疫苗

厂牌:英国/瑞典的AZ(AstraZeneca)疫苗、美国/比利时的娇生(Johnson&Johnson)疫苗,印度Covishield疫苗(AZ/牛津研发,印度血清研究所生产),俄国卫星五号(Sputnik V)

1、原理:

腺病毒载体疫苗,是将一段制造病毒表面棘蛋白的DNA放入腺病毒中来制作的疫苗。

首先将作为载体的腺病毒的自我复制能力消除,再将一段制造病毒棘状蛋白的 DNA整合入腺病毒基因序列中,然后制作成疫苗。这种带有病毒活性DNA进入细胞后,利用人体细胞的蛋白质合成系统,先转录成mRNA,再翻译成棘蛋白,诱发人体的免疫反应。

2、优点:

1)利用基因工程技术,在体外制作腺病毒载体疫苗,合成快、制程短,可以应急。
2)不需要佐剂
3)疫苗的安全性高,合成在体内细胞完成。棘蛋白合成的完整性最好。
4)运送保存不需要超低温,只需要2~8°C低温保存。

3、缺点:

1)活的病毒蛋白DNA植入人体细胞,在人体细胞中进行整个蛋白质合成,是否有不可预见的问题,还有待验证
2)腺病毒载体疫苗因以腺病毒为载体,人体会对病毒载体产生免疫力,重复施打效果会降低;
3)因“预存免疫”可能导致某些人打此疫苗后不起作用,有效性可能不足。因腺病毒作载体,绝大多数人在成长过程中曾感染过腺病毒,体内可能存在能中和腺病毒载体的抗体,从而在腺病毒进入体内时就被自身免疫系统攻击这个腺病毒载体、降低疫苗效果。

4、技术关键点:

体外基因合成

5、疫苗在人体内、外的制程及作用:

人体外:实验室或工厂利用基因工程制作棘蛋白DNA
人体内:棘蛋白基因导入体内后,在体内细胞进行转录和翻译全过程,最后得到病毒棘蛋白,诱发免疫反应

6、AZ疫苗成分

1. 主成分: 
每剂含有 ChAdOx1-S* 
recombinant(腺病毒重组 DNA
载体) 5*1010 viral particle 
2. 其他成分 
 L-Histidine 
 L-Histidine hydrochloride 
monohydrate 
 氯化镁 
 聚山梨醇酯 80 (Polysorbate 80) 
 乙醇 
 蔗糖 
 氯化钠 
 乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na) 

四、新冠病毒疫苗的副作用

1、不应施打疫苗的对像:

对疫苗所含成分过敏者
施打第一剂疫苗后出现急性严重过敏反应者
18岁以下青少年
发烧或正患有急性中、重度疾病者,也应于病情稳定后再进行接种。

2、新冠病毒疫苗副作用

不论是AZ疫苗(AstraZeneca疫苗)、BNT疫苗(Pfizer-BioNTech疫苗)还是莫德纳(Moderna疫苗),依据第三期临床试验结果,目前已知常见的新冠病毒疫苗副作用主要有7项:

注射部位反应,如:手臂酸痛;
全身症状,如:“流感状”疾病、头痛、头晕、发烧、发冷(畏寒)、疲劳(疲倦)、恶心(感觉不舒服)、虚弱、肌肉酸痛、关节痛、心跳加快、发烧(≧38℃) 等。

六月十日,英国公布近半年辉瑞/BioNTech(以下简称辉瑞)、AZ与莫德纳(Moderna)三种疫苗的施打副作用报告。这份“黄牌报告”(Yellow Card Report)发现,三款疫苗比较的副作用大同小异,主要为注射部位反应(如手臂酸痛),以及与全身症状有关,如“流感状”疾病、头痛、发冷、疲劳(疲倦)、恶心(感觉不舒服)、发烧、头晕、虚弱、肌肉酸痛和心跳加快等。

报告认为,这些都是人体对疫苗的正常免疫反应,会在一、两天内消退;值得注意的是,副作用在年轻人身上较为明显,对55岁以上长者反而轻微。年轻人的免疫系统反应比较快,所以对疫苗产生较多副作用。

此外,根据台湾疾管署及美国CDC所公布的资料,AZ、BNT、莫德纳及娇生疫苗,分别还可能出现的其他副作用症状如下:

AZ疫苗 副作用
较常见 呕吐、接种部位产生硬块
较少见 淋巴结肿大、食欲下降、头晕、腹痛

BNT疫苗 副作用
较常见 接种部位肿胀、泛红、恶心
较少见 淋巴结肿大、脸部单侧麻痺

莫德纳 副作用
较常见 接种部位红斑、荨麻疹、泛红
较少见 脸部麻痺、肿胀

娇生疫苗 副作用
较常见 接种部位肿痛、头痛、疲倦、发烧、肌肉酸痛
较少见 接种部位剧烈疼痛、罕见血栓与血小板低下

特别的副作用

除了以上常见副作用之外,个别疫苗会额外产生较少见的特别副作用。

腺病毒载体疫苗,引发血栓

目前得知,AZ疫苗独特的副作用是“血栓性的血小板低下症”,即有血栓的副作用。
娇生疫苗(Johnson & Johnson)也有提高年轻女性罹患血栓的风险,因此传染病专家 Paul Sax建议年轻女性可改成接种mRNA 疫苗。

莫德纳和辉瑞的mRNA疫苗,引发心肌炎、心包膜炎

根据美国研究指出,这种mRNA疫苗也有独有的副作用,那就是“心肌炎、心包膜炎 ”,且发生的年龄层,多半在16岁以上和年轻的成年人身上。
单单只出现在这种mRNA的疫苗上,而且出现的年龄层,多半为16岁以上的青少年,或者是年轻的成人,比较会出现这样的副作用。

心肌炎、心包膜炎症状则有:包含胸痛、呼吸急促、心悸、心抖动...等;但只要休息用药治疗,多半都会痊愈。

欧盟药品主管机关“欧盟药品管理局”(EMA)9日建议,心肌炎和心包膜炎必须被列为现有两款“mRNA疫苗可能副作用;

EMA同时建议,有毛细血管渗漏症候群(CLS,即血栓)病史的人,不要接种“娇生”(Johnson & Johnson)的单剂型武肺疫苗。

EMA另外建议,毛细血管渗漏症候群列入“娇生”(Johnson & Johnson)疫苗副作用,有该疾病史的人不要打娇生疫苗;EMA上个月要求将血栓列入“阿斯特捷利康”(AstraZeneca)疫苗的副作用。这两款疫苗都是腺病毒载体类疫苗。

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有关疫苗的一些思考,请参考:
新冠疫苗的利弊,众多专家的警告

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